Cell：蛋白流动性降低是导致慢性疾病的致病机制，有望开发新的疗法

2 型糖尿病和炎症性疾病等慢性疾病对人类影响巨大。它们是全球疾病负担和死亡的主要原因，给人们的身体和经济造成沉重负担，而且此类疾病的患者人数还在不断增加。

事实证明，治疗慢性疾病非常困难，因为没有一个简单的病因（如单一基因突变）可以作为治疗靶标。至少在科学家们看来是这样。

然而，在一项新的研究中，怀特海德研究所成员Richard Young及其同事们发现许多慢性疾病都有一个共同点，即蛋白流动性降低，这可能是导致这些疾病中功能障碍的原因。相关研究结果于2024年11月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease”。

这意味着，当细胞处于慢性疾病状态时，活跃在细胞中的所有蛋白中约有一半会减慢移动速度，从而降低这些蛋白的功能。这项新研究的发现表明，蛋白流动性可能是慢性疾病中细胞功能降低的关键因素，因此是一个很有前景的治疗靶标。

在这篇论文中，Young和他实验室的同事们，包括博士后Alessandra Dall'Agnese、研究生Shannon Moreno和Ming Zheng以及研究科学家Tong Ihn Lee，描述了他们发现的这种常见的流动性缺陷，他们称之为“蛋白倦怠（proteolethargy）”；解释了导致这种缺陷的原因，以及它如何导致细胞功能障碍；并提出了一种治疗慢性疾病的新疗法假说。

Dall'Agnese说，“我对这项研究对患者的意义感到兴奋。我希望这将导致一类新的恢复蛋白流动性的药物，这可能帮助许多不同疾病的患者，这些疾病都有这种机制作为共同点。这项研究是一项跨学科的合作，汇集了生物学家、物理学家、化学家、计算机科学家和医生科学家。结合这些专业知识是Young实验室的优势所在。从不同角度研究这个问题确实有助于我们思考这种机制可能如何发挥作用，以及它可能如何改变我们对慢性疾病病理的认识。”

通勤延误导致细胞工作停滞

蛋白在细胞中移动速度较慢是如何导致广泛而严重的细胞功能障碍的呢？Dall'Agnese解释说，每个细胞就像一座小城市，蛋白是维持一切运转的工人。蛋白必须在细胞内密集的交通中往返，从它们产生的地方转移到它们工作的地方。

它们的通勤速度越快，完成的工作就越多。如今，想象一下一个城市，所有的道路都开始出现交通堵塞。商店不能按时开门，杂货被堵在运输途中，会议被推迟。从根本上说，城市的所有运转都会放缓。

在蛋白流动性降低的细胞中，运转速度也会随之减慢。通常情况下，大多数蛋白在细胞内四处游动，与其他分子碰撞，直到找到与之配合或起作用的分子。蛋白的移动速度越慢，它能接触到的其他分子就越少，因此它就越不可能完成自己的任务。

Young及其同事们发现，这种蛋白减速会导致蛋白的功能性输出明显减少。当许多蛋白不能及时完成它们的任务时，细胞就会开始出现各种问题---众所周知，慢性疾病也会出现这些问题。

发现蛋白流动性问题

Young和他的同事们在观察到胰岛素受体的行为变化后，首先猜测受慢性疾病影响的细胞可能存在蛋白流动性问题。胰岛素受体是一种信号传导蛋白，对胰岛素的存在作出反应，导致细胞从血液中摄取葡萄糖。

糖尿病患者的细胞对胰岛素的反应会减弱，这种状态被称为“胰岛素抵抗（insulin resistance）”，会导致血液中残留过多的葡萄糖。

Young和他的同事们在2022年发表在Nature Communications期刊上的关于胰岛素受体的一项研究中指出，胰岛素受体的流动性可能与糖尿病有关（Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-35176-7）。

由于糖尿病患者的许多细胞功能都会发生改变，这些作者认为，蛋白流动性的改变可能会以某种方式影响细胞中的许多蛋白。

为了验证这一假设，他们研究了参与多种细胞功能的蛋白，包括参与基因表达的蛋白MED1、参与基因沉默的蛋白HP1α、参与核糖体产生的蛋白FIB1和参与信使RNA（mRNA）剪接的蛋白SRSF2。

他们使用单分子追踪和其他方法测量了这些蛋白在健康细胞和患病细胞中的移动情况。除一种蛋白外，所有蛋白在疾病细胞中的移动性都有所降低，大约下降20%～35%。

Zheng说，“我很高兴我们能够将基于物理学的新见解和方法（通常用于理解正常细胞中的基因转录等单分子过程）转移到疾病环境中，并证明它们可用于揭示意想不到的疾病机制。这项新研究展示了细胞中蛋白的随机行走如何与疾病病理联系在一起。”

Moreno对此表示赞同，并补充说，“在学校里，我们被教导在寻找疾病原因时要考虑蛋白结构或DNA序列的变化，但我们证实，这些并不是唯一的致病因素。如果只考虑蛋白或细胞的静态图像，就会错过发现这些只有在分子运动时才会出现的变化的机会。”

无法在细胞中来回走动，困住了

接下来，这些作者需要确定导致蛋白变慢的原因。他们猜测，这种缺陷与细胞中活性氧（ROS）水平的升高有关，其中活性氧是一种极易干扰其他分子及其化学反应的分子。

许多类型的慢性疾病相关诱因，如较高的糖或脂肪水平、某些毒素和炎症信号，都会导致活性氧的增加，也称为氧化应激的增加。

这些作者在ROS水平较高但没有其他疾病的细胞中再次测量了蛋白的流动性，结果发现了类似的流动性缺陷，这表明氧化应激是造成蛋白流动性缺陷的原因。

这个谜题的最后一部分是，为什么有些蛋白而不是所有蛋白在 ROS 存在时会变慢。SRSF2 是实验中唯一不受影响的蛋白，它与其他蛋白有一个明显的区别：它的表面不含半胱氨酸，而半胱氨酸是许多蛋白的氨基酸组成单位。

半胱氨酸特别容易受到 ROS 的干扰，因为它会导致半胱氨酸与其他半胱氨酸结合。当这种结合发生在两个蛋白分子之间时，就会减慢它们的速度，因为这两个蛋白在细胞中的移动速度无法像单独的任何一个蛋白那样快。

我们细胞中约有一半的蛋白含有表面半胱氨酸，因此这种蛋白流动性缺陷会影响许多不同的细胞通路。考虑到慢性疾病患者的细胞中出现功能障碍的多样性：细胞信号传导、代谢过程、基因表达和基因沉默等方面的功能障碍，这就很有意义了。所有这些过程都依赖于蛋白的有效运作，包括这些作者所研究的各种蛋白。

Young及其同事们进行了多项实验，证实蛋白流动性降低确实会降低蛋白的功能。例如，他们发现当胰岛素受体的流动性降低时，它对能够进行磷酸化修饰的IRS1的作用效率就会降低。

从了解机制到治疗疾病

发现在氧化应激作用下蛋白流动性降低可能是许多慢性疾病症状的诱因，这为开发挽救蛋白流动性的疗法提供了机会。

在实验过程中，这些作者用一种叫做N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine）的抗氧化药物（一种能减少ROS的药物）处理细胞，结果发现这种药物能部分恢复蛋白流动性。

他们正在对这项研究进行各种后续实验，包括寻找能够安全有效地减少 ROS 并恢复蛋白流动性的药物。他们开发了一种可用于筛选药物的测试方法，通过比较每种药物对含有表面半胱氨酸的简单生物标志物和不含半胱氨酸的生物标志物的影响，来确定它们是否能恢复蛋白流动性。

他们还在研究可能涉及蛋白流动性的其他疾病，并探索蛋白流动性降低在衰老中的作用。

Young说，“慢性疾病复杂的生物学特性使得提出有效的治疗假设具有挑战性。发现与慢性疾病相关的各种刺激都会诱发一个共同的特征——蛋白倦怠，而这一特征可能会导致我们在慢性疾病中看到的大部分功能失调，我希望这一发现将真正改变游戏规则，从而开发出对各种慢性疾病都有效的药物。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Alessandra Dall’Agnese et al. Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.10.051.